• Jminbi 제이민비

임상 연구의 근거 수준별 분류와 특징을 알아볼까요?


안녕하세요. 아티큐Jminbi(제이민비)입니다.


아티큐에서는 AIIV 개발에 필요한 의료 지식 탐구 및 고찰, 그리고 탐색 연구 진행을 통한 데이터 수집 업무를 진행하고 있습니다. 이 중, 의료기기의 유효성과 안전성 입증을 위해서 선행된 연구 결과들을 방법론적인 측면에서 검토해보는 단계는 필수적인데요. 어떠한 종류의 근거 수준과 실험 방법을 사용해야 더욱 더 신뢰도 높은 의료기기를 개발할 수 있는지 이 포스팅에서 예시와 함께 설명해 설명해 드리고자 합니다.



근거의 단계 (evidence of level) 피라미드 모형


근거의 단계는 위로 올라갈수록 연구가 수행되기 어렵기 때문에 해당 단계를 충족하는 연구의 개수는 적지만, 그만큼 신뢰성은 높아 아래와 같은 피라미드 형태를 보이게 됩니다. (그림 1 참고) 이는 어떤 자료가 가장 믿을 만하고, 여러 자료가 혼재되어 있을 때 어느 것이 우선시되어야 하는지에 대해서 명확하게 하기 위해 사용됩니다. 피라미드의 가장 아랫부분인 근거 수준이 가장 낮은 단계는 보통 시험관 안에서 세포를 사용하여 진행되는 시험관 실험이며, 그 뒤를 이어 동물 실험이 있으나, 이는 인체에서 적용하는 직접적 근거로 이용하기에는 신뢰도가 많이 떨어지게 됩니다. 세포 수준이나 동물 실험에서 효과가 있다고 해도, 이와는 다른 체내에서 효과가 있다고 단정 지을 수 없기 때문입니다. 또한, 임상 연구에 기반하지 않은 전문가의 개인적인 의견 (expert opinion)도 상대적으로 근거 수준이 낮다는 것을 이 피라미드를 통해 알 수 있습니다. 보통 권위에 호소하는 오류 (appeal to authority)에 속아 넘어가는 경우가 많은데, 근거중심의학에서는 똑똑한 한 전문가의 의견보다는 실제로 존재하는 대규모 임상 시험의 결과가 더 중요하다고 여겨지게 됩니다. 이 대규모 임상 시험의 종류로는 사례-대조 연구, 코호트 연구, 무작위 임상시험, 그리고 체계적인 고찰이 있으며, 특히 체계적인 고찰(systematic review)을 통해 도출된 결론은 최고 수준의 근거를 확보하기 때문에 실제적 진실로 인정되는 경우가 많습니다.

그림 1. 근거의 단계(evidence of level)를 나타내는 피라미드 모형



임상시험의 분류


앞서 언급했다시피 새로운 의약학적 이론이나 보다 나은 의료서비스가 개발되는 과정에는 임상 연구가 필수적이며, 이는 연구자가 연구 대상자에 대한 노출을 조작의 여부를 바탕으로 임상 연구는 크게 관찰연구와 실험연구로 나누어지게 됩니다. (표1 참고)

관찰연구는 연구자가 연구대상자에 대한 노출과 질병 양상을 있는 그대로 관찰하면서 인과관계 혹은 연관성을 밝히고자 하는 연구로, 노출에 대한 정보를 수집하는 시점이 ‘현재인가’ 아니면 ‘과거인가’에 따라 또다시 전향적 연구와 후향적 연구로 나뉘게 됩니다. 이와는 다르게, 실험 연구는 연구자가 연구 대상자의 참여, 주요인 및 교란 요인에의 노출, 무작위 배정 등 여러 연구 조건들을 직접 배정하고 통제하며 진행되는 연구를 뜻하게 됩니다. 이는 주로 새로운 약물, 수술법 등의 안정성 및 유효성을 확증하고자 미리 정해진 프로토콜에 따라 수행하는 임상 연구의 일종이라고 볼 수 있습니다. 임상시험은 보통 사람을 대상으로 진행이 되기 때문에, 임상시험윤리를 따르고, 오차를 최소화하기 위한 사전 연구계획을 수립해야 하며 재현성 있고 객관적으로 규명된 시험 방법을 채택해야 합니다. 다음으로 이 관찰연구와 실험연구의 예시를 들어가며 이에 대해 조금 더 자세히 알아보도록 하겠습니다.

표 1. 관찰연구와 실험연구를 비교한 표

1) 관찰연구: 인공지능 기반 알고리즘의 성능 분석

표 2. 전향적 연구와 후향적 연구의 정의 및 장단점을 정리해둔 표



2) 실험적 연구: 신약 및 의료기기 개발을 위한 임상 시험


새로 개발된 특정 치료법이 정말 효과적인 치료법인지를 검증받기 위해서는 보통 여러 단계를 거쳐야 합니다. 이는 아직 알지 못하는 사안에 대해서 처음부터 임상시험 계획을 세워 대상 환자를 모집하고, 시험 시작 전 환자들을 대상으로 기본적인 검사를 하고, 이후 직접 환자들의 상태 변화를 보면서 기록을 하는 단계를 거쳐 진행됩니다. 즉, 연구자가 연구 대상에 대해 특정 요인을 조작, 통제하며 개입한 후, 그에 따른 인과관계를 추론하는 연구 설계라고 할 수 있습니다. 이의 대표적인 예로 제약회사에서 신약을 개발해 이 신약의 유효성 및 안정성을 확립하기 위해 진행하는 임상시험이 있습니다.

보통 신약개발과정은 크게 연구(research) 단계와 개발(development) 단계로 나누어집니다. 개발 초기 연구 단계는 의약학적 개발목표를 설정하고, 여러 가지 연구를 반복하여 알맞은 개발 대상 물질을 선정하는 단계입니다. 그 뒤를 잇는 개발 단계의 경우, 대상 물질에 대한 대량제조 공정개발, 제제화 연구, 안전성 평가, 그리고 임상시험을 거쳐 신약을 개발해 가는 과정을 포함하게 됩니다. 이 5가지의 단계 중, 실질적인 임상 연구에 속하는 i) 전임상시험(pre-clinical stage)ii) 임상시험(clinical trial)에 대해 집중적으로 알아보겠습니다


i) 전임상 (비임상) 시험

전임상 시험은 새로 개발한 신약후보물질을 사람에게 사용하기 전에 동물에게 먼저 사용하여 부작용이나 독성, 효과 등을 알아보는 시험입니다. 약물이 체내에 어떻게 흡수되고 분포되고 배설되는가를 연구하는 체내동태연구가 수행됩니다.


ii) 임상시험 (clinical trial)

전임상 실험을 통해 효능을 찾고 사람에 대한 투여량의 범위를 결정하게 되면, 사람들을 대상으로 진행하게 되는 임상 시험을 진행하기 위해 IND(Investigational New Drug)라는 임상시험계획서를 작성해 식품의약품안전처 혹은 IRB(윤리 위원회)에 제출하게 됩니다. 또한, 서류의 검토 후 승인이 이루어지게 되면 임상 시험 절차를 밟을 수 있게 되는데, 이때 진행되는 임상시험은 아래의 그림과 같이 투여 환자 수에 따라 다시 4단계로 세분화됩니다.

제1상 임상시험

건강한 사람 수십 명을 대상으로 약물을 안전하게 투여할 수 있는 용량과 인체 내 약물 흡수 정도 등을 평가하는 단계입니다. 이 단계의 주목적은 안전성 평가로, 해당 물질의 약리학적 특징을 알아볼 수 있는 단계입니다.


제2상 임상시험

이 단계는 물질의 유효성(efficacy)과 알맞은 복용량을 탐색하기 위해 진행되는 단계이며, 보통 100~200명의 소규모 환자들을 대상으로 약물의 약효와 부작용을 평가하는 단계입니다. 이 단계를 통해 최적의 복용량을 결정하게 됩니다.


제3상 임상시험

제 3상 임상시험의 경우, 제2상 임상시험에서 신약의 유효성이 어느 정도 확립된 후에 수백 명 환자들을 대상으로 장기 투여 시의 안정성 등을 검토하고 확고한 증거를 수집하기 위해 실시하게 되는 단계입니다. 시판 허가를 얻기 위한 마지막 단계의 임상 시험으로서 비교대조군과 시험 군으로 시험 참여자들을 무작위로 구분하여 실험을 진행하게 되고, 이를 통해 신약의 효능, 효과, 용법, 용량, 사용 시 주의 사항 등을 결정하게 됩니다.


제4상 임상시험

이 단계는 신약이 시판 사용된 후 장기간의 효능과 안전성에 대한 사항을 평가하기 위해 진행되는 단계로, 간혹 시험 전 임상시험에서 파악할 수 없었던 부작용의 빈도수 파악 및 약물 사용으로 인한 이환율(morbidity; 집단 중에서 어떤 병에 걸린 환자의 빈도를 백분율로 표시한 것) 혹은 사망률 등을 알아보기 위해 진행되는 단계입니다.



(잠깐, 그렇다면 의료기기 임상시험은 어떤 절차를 거쳐 이루어지게 되나요?)

그림1. 의료기기 임상시험 프로세스의 단계별 개요

위의 표는 의료기기 임상시험 프로세스를 정리한 표입니다. 고객의 니즈를 파악해 의료기기를 개발하고, 임상시험을 시행하고 이의 품질 보증을 위한 식약처의 점검까지 의료기기 회사가 임상시험 진행 시 따라야 하는 전체적인 절차들을 나타내고 있습니다. 이 중, 실제 의료 기기의 임상시험 단계는 의약품 임상시험 단계와 비교하여 설명될 수 있습니다.

그림2
1) 개념 입증 연구 (proof-of-concept study)

첫째로, 새로운 의료기기가 개발되고 그 개념이 의료기기로써 사람에게 적용될 수 있는지를 살펴보기 위해 사람에게 최초로 적용하는 연구를 “개념 입증 연구”라고 합니다. 이는 인체에 대한 초기 안전성 확인과 유효성에 관한 예비 타당성을 평가하기 위해 실시합니다. 신약 개발 시, 개발 물질을 선정하고 전임상시험을 거쳐 사람에게 투여되는 제1상 시험과 비슷한 연구라고 생각할 수 있습니다.


2) 탐색 임상시험 (feasibility study)

그 뒤, 이 연구가 어느 정도 제품화할 타당성이 있다고 판단된 의료기기에 대한 안정성 및 유효성을 확인하기 위해 “탐색 임상시험” 단계를 진행하게 됩니다. 이는 품목허가용 임상시험 설계에 반영할 확률적 근거를 찾을 목적으로 실사하게 되며, 통상적으로 20인 이하의 피험자에게 실시됩니다.


3) 확증 임상시험 (pivotal study)

다음으로 개발된 의료기기의 안전성 및 유효성이 입증되면, 국내의 식약처 또는 외국의 허가기관으로부터 품목 허가를 얻기 위해 실시되는 ‘확증시험’이 진행됩니다. 이는 조금 더 구체적인 사용 목적에 대한 안전성에 대한 근거를 수집하기 위해 설계 및 실시되는 임상시험이며, 지금껏 진행된 모든 측면에서 가장 높은 수준의 근거와 논리적 타당성이 요구됩니다.


4) 시판 후 조사 (post-marketing study)

마지막으로, 이는 신약 개발 프로세스에서의 마지막 단계와 비슷하게, 시판 전까지 실시된 연구 결과가 미흡하거나 적절하다 하더라도 실제 현장에서 추가로 안전성 및 유효성을 수집할 목적으로 제품이 판매되기 시작한 후에 데이터를 수집하며 실시되는 단계입니다.




지금까지 근거의 수준(evidence of level)을 피라미드 모형을 통해 간단히 알아보고, 관찰연구와 실험연구를 루닛 인사이트 MMG와 신약 개발 과정을 예로 들어 알아보았습니다. 비록 관찰연구와 실험연구는 진행되는 과정이 다르지만, 장기적으로 사람들을 대상으로 더욱 더 안전하고 정확도 높게 사용되기 위해서는 거쳐야 하는 필수적인 단계들이라는 것 또한 알 수 있었습니다. 이번 포스팅 글을 통해 다음에 AIIV가 통과해야 하는 임상 시험 단계들을 이해하는 데 도움이 되기를 바라면서 본 글을 마칩니다.




그림 출처

[그림1] 의료기기 임상시험 가이드라인, 2015.3 (재) 원주의료기기테크노밸리

[그림2] 한국보건산업진흥원, 의료기기 임상시험 의뢰자 과정 표준교육교재, 2013.


참조 문서

[1] Salim, M., Wåhlin, E., Dembrower, K., Azavedo, E., Foukakis, T., Liu, Y., ... & Strand, F. (2020). External evaluation of 3 commercial artificial intelligence algorithms for independent assessment of screening mammograms. JAMA oncology, 6(10), 1581-1588.

[2] Lindholm, P., & Strand, F. (2018, September). Introducing the multi-million image dataset from the population-based cohort of screen-age women (CSAW) as a platform for deep learning algorithm training and validation. In 2018 Conference on machine intelligence in medical imaging (Vol. 9, No. 09).




 

작성자: Jminbi

썸네일 이미지: Heidi

삽입 이미지: Jminbi, Heidi

업로드: Heidi


인용 시 출처를 표기해 주세요.

 



조회수 178회댓글 0개